造血系统的正常发育和自我更新对维持机体健康至关重要。造血干细胞位于造血谱系的顶端，可分化产生各种血细胞，其自我更新和分化受到多种因素的严格调控。组蛋白修饰与细胞内代谢状态之间存在复杂的串扰关系，代谢状态如何与染色质调控协同，参与造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPC）的自我更新与分化之间的平衡，是造血生物学关注的重要问题¹。近年来，研究者发现乳酸来源的组蛋白赖氨酸乳酸化可通过调控基因表达，参与多种生理和病理过程调控，为理解代谢与基因表达之间的联系提供了新线索²。但在造血干细胞的自我更新和红系分化过程中，组蛋白乳酸化的动态变化与作用机制仍有待研究。

2026年10月31日，北京大学生命科学学院、北大-清华开云手机网页登录页面李湘盈研究组在Nature Communications发表了题为“Histone lactylation-mediated chromatin dynamics facilitate maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells and regulation of erythropoiesis”的研究论文。该研究系统地阐明了组蛋白乳酸化在红细胞生成早期的动态变化及其对HSPC维持和红细胞生成的调控功能，揭示了代谢相关的组蛋白乳酸化通过染色质可及性调控关键基因参与HSPC维持与红系分化调控的分子机制，为造血过程的表观遗传调控研究提供全新视角。

研究团队利用人CD34⁺细胞红系分化体系发现，与红系祖细胞（Ery-Pro）相比，HSPC具有较高的糖酵解相关特征、细胞内乳酸水平及组蛋白乳酸化水平。HSPC中与代谢相关的高水平组蛋白乳酸化通过增强染色质可及性，上调FLI1等关键转录因子及细胞周期负调控基因的表达，减慢细胞周期以延缓分化并促进HSPC的维持；当分化至红系祖细胞时，代谢由糖酵解向氧化磷酸化的转变则伴随乳酸及组蛋白乳酸化水平下降，推进红细胞分化进程。若提高组蛋白乳酸化水平则会延缓红系分化、促进HSPC维持并增加最终脱核红细胞产量。

研究还发现了KAT6A和KAT7均可作为组蛋白乳酸化的修饰酶（writer）；同时还鉴定到BPTF作为潜在的组蛋白乳酸化识别蛋白（reader），参与组蛋白乳酸化修饰的识别与调控。值得注意的是，该研究发现在HSPC向Ery-Pro分化过程中，同一赖氨酸残基上的乳酸化与乙酰化（如H3K18la/H3K18ac、H4K12la/H4K12ac）在基因组上的分布特征高度相似，但同位点的组蛋白乳酸化与染色质可及性之间的正相关性强于组蛋白乙酰化。

综上所述，该研究系统地阐明了组蛋白乳酸化在红细胞生成早期的动态变化及其对HSPC维持的调控机制，对组蛋白乳酸化在HSPC的维持和红细胞分化中功能的研究对于深入理解造血过程中复杂的调控网络具有重要意义，并为解析组蛋白乳酸化在血液疾病中的作用奠定了理论基础。该研究对同位点组蛋白乳酸化与乙酰化对染色质开放性的调控的异同进行了探索，为不同的组蛋白酰化修饰之间的协同作用提供了新视角。

1. Hattangadi, S. M., Wong, P., Zhang, L., Flygare, J. & Lodish, H. F. From stem cell to red cell: regulation of erythropoiesis at multiple levels by multiple proteins, RNAs, and chromatin modifications. Blood 118, 6258–68 (2011).

2. Zhang, D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 574, 575–580 (2019).

邮箱：

slee@pku.edu.cn

实验室主页：

https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/52.html

研究兴趣：

李湘盈课题组专注于探索干细胞「自我更新及分化」的分子机理，特别是细胞内信号通路如何与外在环境因素交互作用并影响干细胞的命运。干细胞「自我更新」和「分化」之间的平衡对于器官正常发育及组织再生起到关键性的作用。为了更深入的了解调控干细胞自我更新与复制的机制，课题组以血液干细胞特别是红系发育为模型。红细胞是人体内数量最多的细胞，正常人体每秒钟需制造约三百万的红细胞, 以维持体内正常供氧的需求。 李湘盈研究员过去的研究中，通过运用人类基因组学，化学药物筛选以及单细胞RNA测序技术，发现多种影响红系祖细胞BFU-E与其他血液干细胞自我复制的新机制, 研究成果发表於Nature, Molecular Cell, PNAS, Blood等期刊。

课题组以血液系统为基础，结合人类遗传学，细胞生物学及生物化学，系统性地分析调控干细胞特别是血液干细胞复制与分化的机制，从而发现新的调控因子，并进一步理解血液疾病的致病机理以及开发新的治疗方法。