N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是哺乳动物mRNA中丰度最高且研究最多的一种修饰。这套修饰系统的秩序由三类蛋白维持：“书写器”（writer） METTL3/METTL14复合体负责加上修饰，“擦除器”（eraser）FTO/ALKBH5负责擦除修饰，“阅读器”（reader）如YTH家族蛋白和IGF2BP家族蛋白负责识别修饰并执行下游功能。m⁶A稳态的维持对于细胞多项生命活动至关重要。定量质谱结果显示，人体26种主要组织中总RNA 的m⁶A/A比值稳定在0.11%–0.23%之间。m⁶A一旦过多，会损害溶酶体功能、扰乱葡萄糖代谢；且异常升高的m⁶A与多种癌症的发生、转移密切相关。然而，m⁶A修饰水平与其eraser蛋白表达并不总是成负相关的，例如之前的研究发现，Fto敲除小鼠的大脑中，m⁶A图谱几乎不发生变化。因此，仅靠已知的writer/eraser/reader相互作用体系不足以解释m⁶A稳态，细胞中可能还存在另外一套调控系统。

2026年10月13日，北大-清华开云手机网页登录页面伊成器课题组在 Molecular Cell发表了题为A feedback mechanism of m⁶A via PARP1-mediated ADP ribosylation of METTL3/METTL14的研究论文，首次揭示了一条由PARP1介导的ADP核糖基化修饰参与的m⁶A负反馈调控，并据此提出了PARP抑制剂联合m⁶A靶向抑制剂的肿瘤协同治疗新策略。

研究团队结合226个RNA结合蛋白的CLIP-seq/RIP-seq数据与单碱基定量技术GLORI，并利用人工智能模型BioPathNet预测潜在互作因子，两条独立筛选结果均将PARP1排在前列。质谱和RIP-seq显示，细胞内PARP1结合的RNA显著富集m⁶A修饰，且偏好结合高m⁶A转录本及经典DRACH基序；但体外实验表明，纯化PARP1对m⁶A修饰与未修饰RNA的结合能力相近，提示PARP1并非直接识别m⁶A。

进一步亲和纯化-质谱发现，PARP1同时与m⁶A阅读器IGF2BP1/2/3及书写器复合体METTL3/METTL14/WTAP相互作用。IGF2BP1和IGF2BP2凭借对m⁶A的高亲和力识别修饰RNA，并通过结合PARP1的ZnIII结构域将其招募至m⁶A位点。被募集的PARP1随后对METTL3/METTL14进行ADP核糖基化修饰，主要发生在METTL3的S2、K12和E20位点。AlphaFold3结构预测显示，S2位点的ADP-核糖占据辅因子SAM结合口袋，K12和E20位点修饰则占据RNA结合沟槽，从而显著削弱书写器复合体的RNA结合能力和催化效率。

据此，研究提出“read–orchestrate–write”模型：m⁶A形成后，IGF2BP识别并招募PARP1至m⁶A-RNA；PARP1激活后抑制METTL3/METTL14，降低m⁶A生成，从而实现m⁶A稳态负反馈调控。该机制不依赖FTO，拓展了m⁶A稳态调控的经典框架。

在肿瘤治疗层面，研究还发现长期使用奥拉帕利等PARP抑制剂会解除对书写器的抑制，使肿瘤细胞m⁶A水平升高。卵巢癌患者来源PDX模型显示，慢性奥拉帕利治疗后肿瘤m⁶A显著上升，升高位点富集于DNA损伤修复、细胞周期等耐药相关通路。联合阻断PAR修饰和m⁶A通路可产生协同抗肿瘤效应：PARP抑制剂联合IGF2BP2抑制剂可削弱高m⁶A RNA稳定性并促进其降解；PARP抑制剂联合METTL3抑制剂STM2457则直接抑制m⁶A生成。多株卵巢癌、乳腺癌细胞系及裸鼠成瘤、PDX模型均证实联合治疗具有显著协同杀伤作用，且该效应依赖完整PARP1信号。机制上，联合治疗通过加剧基因组不稳定性触发肿瘤细胞凋亡，并且不依赖BRCA1/2状态，有望扩大PARP抑制剂受益人群。

图：PARP1介导的m⁶A负反馈调控机制

自1963年PAR合成酶促反应被发现、1974年m⁶A修饰被鉴定以来，两项经典核酸修饰信号长期并行研究。该工作将ADP核糖基化信号转导与m⁶A表观转录组调控直接关联，提出RNA修饰领域首个负反馈调控机制，回答了“m⁶A稳态如何维持”的关键科学问题，并为克服PARP抑制剂耐药提供了新的联合治疗思路。

邮箱：

chengqi.yi@pku.edu.cn

实验室主页：

yilab.org.cn

实验室研究领域：

研究方向一：表观转录组学

专注于RNA表观修饰的研究。主要内容包括发现新型的RNA表观修饰、解析RNA表观修饰的图谱，以及深入研究RNA表观修饰的功能。

研究方向二：基因编辑

侧重于前沿基因编辑技术的开发与应用。具体包括检测基因编辑工具的脱靶效应，开发新型的RNA编辑工具，以及研发新型基因编辑系统，以期提供更强大、更灵活的基因操控能力。

研究方向三：合成生物学

发展RNA密码子拓展技术，通过非天然氨基酸丰富基因编码的可能性；AI驱动的RNA设计与进化；下一代肿瘤mRNA疫苗。