微管是细胞骨架的重要组成部分，在细胞分裂、细胞内运输和神经系统发育等过程中发挥重要作用。微管由微管蛋白异二聚体组装形成，微管蛋白基因中的错义变异可通过影响蛋白质折叠、二聚体形成以及微管组装和动态，导致一系列遗传性疾病，即Tubulinopathies（微管蛋白病）。其中，部分致病突变具有显性负效应，干扰正常微管蛋白的功能，因此其致病机制和功能补偿一直是重要研究问题。

2026年，清华大学生命科学学院欧光朔课题组围绕微管蛋白变异功能及其调控取得两项研究进展。团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表研究论文，对人类微管蛋白TUBA1A的2,683个单核苷酸编码变异进行了系统性功能分析，建立了TUBA1A变异功能图谱。团队进一步在《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology）发表研究论文，通过遗传抑制筛选发现能够抵消致病微管蛋白突变的增功能抑制突变，并揭示其恢复微管功能的分子机制。

在第一项研究中，研究团队结合大规模突变、高内涵活细胞成像和自动化定量分析，对TUBA1A全部2,683个单核苷酸编码变异进行了系统性功能评估，发现不同变异可通过影响蛋白质折叠与稳定性、分子伴侣结合、微管蛋白二聚体相互作用及微管原丝几何结构等不同途径破坏微管组装。结合分子动力学模拟，研究揭示了GTP结合、二聚体界面和原丝侧向相互作用等局部结构变化如何传递至微管整体结构，并据此建立了可推广至其他微管蛋白亚型和物种的变异功能预测框架，为系统解析高度保守蛋白质的遗传变异提供了新的策略。

在此基础上，研究团队探索能否通过第二个突变抵消致病微管蛋白突变的有害效应。利用遗传抑制筛选，研究人员发现了功能不同的错义抑制突变，其中发生于另一个微管蛋白基因中的跨基因抑制突变可通过两种机制恢复微管功能：一类组装能力较弱，通过竞争性减少致病微管蛋白进入微管而降低其显性负效应；另一类具有较强的组装能力，则通过调节微管动态恢复异常的微管组装和动力学。在人细胞和小鼠卵母细胞中的验证表明，部分抑制突变能够改善致病微管蛋白突变造成的微管缺陷，其恢复效果在部分实验条件下优于补充野生型微管蛋白。结合TUBA1A系统性突变分析和分子动力学模拟，研究还发现部分增功能抑制突变能够改善微管原丝的几何关系，为其功能补偿作用提供了结构基础。两项研究由此形成了从 “解析变异功能”到“寻找功能补偿”的研究体系，为理解微管蛋白病的分子机制以及显性负效应遗传变异的功能补偿提供了新的视角和候选方向。

相关研究工作得到了清华-北大开云手机网页登录页面、北京生物结构前沿研究中心、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、科技部、国家自然科学基金委等机构以及钱塘冠名教授项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2600822123

https://doi.org/10.1038/s41556-026-02066-9